基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的其发展

肠可不麦芽糖原以次（Incretin）是一类在食物营养物质刺激下，由排泄内腺体细胞会还原腺体的甲状腺激以次，可通过可不进β细胞会的麦芽糖原岛以次腺体、抑制α细胞会不相应的麦芽糖原升麦芽糖以次腺体、延缓胃排空及抑制血清以次等多个途径参与机体体温稳态调节。

在从前的十年里，基于肠可不麦芽糖原以次的治疗药物，以外麦芽糖原高体温以次样蛋白质 1（GLP-1）蛋白质-HT和二蛋白质基蛋白质酶（DPP-4）抑施打，缓解了对 2 改型麦芽乳癌的结构上政府机构。现有的治疗选项以外长效 GLP-1 蛋白质-HT、GLP-1 酰胺和基础麦芽糖原岛以次以固定人口比例配对的混杂施打以及皮下激活的可长期输注 GLP-1 蛋白质-HT的微改型渗入泵。

下一代，施打或吸入 GLP-1 酰胺有意味著视为普通人。此外，施打可不 GLP-1 腺体剂如通过 G 抗原氨酸蛋白质、氘法尼醇 X 蛋白质（FXR）以及 G 抗原氨酸胆汁酸启动时蛋白质（TGR5）现有仍在科学研究过渡期。

GLP-1 与其它胃肠甲状腺激以次如 YY 蛋白质、麦芽糖原高体温以次、胃泌以次、依赖性可不麦芽糖原岛以次（GIP）、肠可不麦芽糖原酶蛋白质、麦芽糖原泌以次，血管活性肠蛋白质（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶启动时蛋白质（PACAP）的结合意味著减少 GLP-1 降很低体温和体重的震荡。基于肠可不麦芽糖原以次治疗在其它领域的应常用也受到愈来愈多的追捧，如 1 改型麦芽乳癌、麦芽糖代谢异常、心血管结氘病、多囊卵巢囊肿、非酒精性脂肪性肝癌（NAFLD）和非酒精性脂肪败血症（NASH）、甚至骨骼肌ACS病变等特别。

因此，在下一代几年基于肠可不麦芽糖原以次的治疗意味著并不局限于 2 改型麦芽乳癌。这篇文章是 Diabetologia 华尔街日报「下一代 50 年」活动评论系列里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 华尔街日报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠可不麦芽糖原以次治疗的「前世和今生」

基于肠可不麦芽糖原以次治疗的工业发展是降麦芽糖新药物基础科学研究非常成功且很强权威性的例子。在化学物质科学研究里面找到，施打和肌肉静脉注射后麦芽糖原岛以次腺体的减少量不尽相同，随后找到这一现象的主因是肠可不麦芽糖原以次 GIP 和 GLP-1 的依赖性。科学人类学家还原和氢化了这些蛋白质甲状腺激以次并通过肌肉静脉注射至 2 改型麦芽乳癌病变，由此找到了 GLP-1 的降麦芽糖活性。此后，DPP-4 抑施打被验证为大幅提高介导 GLP-1 的相应途径。

今天，有不尽相同类改型的 DPP-4 抑施打可以常用，尽管其构件和药代力学略有关联性，但这些有机化合物的药效学特性和诊断大体上相似。各种 GLP-1 酰胺已采用不尽相同的顺延的系统（如交换、脂肪酸侧链、配位氨酸大分子以及氢化基于微球的缓效施打）。

一般而言，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要支配餐后体温）和长效（24 全程兼顾活性、主要支配空腹体温及减缓餐后体温波动）两种施打。不尽相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 抑施打的特性使得基于肠可不麦芽糖原岛以次的治疗极为既有。

基于肠可不麦芽糖原以次治疗的现状：现有都能看见的

GLP-1 蛋白质-HT领域不太意味著的工业发展主要集里面在长效施打（即每周或不够长时间静脉注射一次）和不够加便捷的给药该系统及静脉注射笔装置。现有，各种一周一次 GLP-1 蛋白质-HT之前被引进或处于诊断试验性过渡期。鉴于其治疗玻璃窗平坦，判别为降麦芽糖优点和胃排泄副依赖性错综复杂的恒定，比起现有的有机化合物，下一代的长效 GLP-1 蛋白质-HT大幅度大幅提高治果而副依赖性减缓似乎不太意味著。

其它以外皮下激活的微改型渗入泵，都能周内 6 个月或不够长时间释放艾塞那蛋白质。另外，有些国家有 GLP-1 酰胺和基础麦芽糖原岛以次以固定人口比例混杂的配对剂。这种混杂施打与个别有机化合物比起优势在于结构上上能不够好地支配麦芽代谢物血红抗原（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白质-HT单药治疗焦虑副依赖性不止现部将不够很低。

与研发长效有机化合物/施打的工业发展趋势相对应，必要性反思其治疗潜力甚至短效 GLP-1 酰胺对于支配餐后体温也将视为区域性。下一代有机化合物的半衰期较短效施打不够短仅 1 ~2 h，这些有机化合物意味著作为长效 GLP-1 蛋白质-HT或酰胺对基础麦芽糖原岛以次治疗的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个优点是焦虑和发烧的不止现部将不够高。现有，一周一次的施打 DPP-4 抑施打也正在科学研究里面。

基于肠可不麦芽糖原以次治疗的现状：现有还仍未看见的

给药的新途径

肌肉静脉注射 GLP-1 都能实际上使体温恢复正常，且 GLP-1 酰胺很强很强的降体温震荡，但皮射仍必须使许多病变体温恢复正常。经过DPP-4 抑施打治疗，HbA1c

其它给药方式以外：吸入施打，但脾里面 GLP-1 的局部再生震荡意味著限制这种方式；呼吸道或直肠给药，从前之前略有反思，但不太意味著在诊断实践里面应常用；GLP-1 直接进入化学物质循环该系统（如腹腔或肌肉静脉注射）的给药途径在下一代意味著并不需要必要性反思。

增强介导 GLP-1 腺体是下一代值得反思的战略。现有针对排泄 L 细胞会 G 抗原氨酸蛋白质（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略理论上都能支配体温，但支配体温相应的有机化合物确保安全性差。其它选项以外营养先为负荷，主要是抗原质成份。事实上，瘦身外科中风介导 GLP-1 含量减少了约 5 – 10 倍，这憎恶支持刺激介导 GLP-1 腺体的基本概念，但是现有还仍未找到理想的刺激 L 细胞会腺体 GLP-1 的方式。

可以想象，在下一代 50 年，基因治疗意味著大幅提高一个相当多的诊断应常用水平。通过基因治疗技术，麦芽糖原高体温以次原通过基因治疗技术（如依靠腺病毒）转移到其它类改型的细胞会意味著会导致介导 GLP-1 腺体增多。

GIP 蛋白质-HT和-HT

由于其都能增强餐后刺激麦芽糖原岛以次腺体的表征依赖性，GIP 已被认为作为一个潜在的降麦芽糖药物。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 改型麦芽乳癌病变里面可不麦芽糖原岛以次腺体依赖性并不比起，甚至有媒体 GIP 都能减少麦芽糖原高体温以次水平。在高体温动物模改型里面，化学修饰的 GIP 酰胺很强一定的降体温震荡，但并没有在 2 改型麦芽乳癌病变里面来进行测试。

同时，在啮齿类动物模改型里面，GIP -HT都能缓解麦芽糖原岛感性阻止心血管结氘病工业发展，但同样地，这类化物也尚仍未在麦芽乳癌或心血管结氘病病变里面来进行测试。鉴于 GIP 在可不进麦芽糖原岛以次腺体和脂肪沉积特别假定其余部分也就是说的震荡，我们必须肯定 GIP 蛋白质-HT或-HT能体现治疗依赖性。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他蛋白质类甲状腺激以次也有降麦芽糖依赖性。在动物模改型里面，启动时麦芽糖原高体温以次蛋白质都能缓解心血管结氘病和麦芽糖原岛以次压制。虽然 GIP 和麦芽糖原高体温以次在 2 改型麦芽乳癌和心血管结氘病病变里面的诊断治疗里面似乎并没有表现不止足够的证据，但在不久的将来这些甲状腺激以次与 GLP-1 联用意味著视为一种新的治疗战略。通过归因于混杂蛋白质，各种蛋白质可以复合物启动时或阻断。如胃泌酸调节以次不仅能启动时 GLP-1 也能启动时麦芽糖原高体温以次蛋白质。混杂蛋白质的还原使药物对不尽相同蛋白质的亲和性最优化。

三重-HT可依赖性于 GLP-1、GIP 和麦芽糖原高体温以次蛋白质。理论上来说，联合蛋白质的依赖性应不错，然而，由于群体甲状腺激以次依赖性的复杂性以及每种蛋白质副依赖性的叠加，调整混杂蛋白质构件使体重和体温支配大幅提高最佳优点仍很强一定的下一场。另外的一个下一场是诊断前科学研究向诊断科学研究的过渡，由于假定物种的关联性，在化学物质里面并不需要调整与不尽相同蛋白质亲和性错综复杂的恒定以大幅提高最佳优点。

来自排泄的其它药物治疗靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为最重要的很强肠可不麦芽糖原以次依赖性的甲状腺激以次，其它排泄来源的物质也参与了麦芽糖和能量稳态调节，从而视为下一代的治疗靶点。如叫作 L 细胞会的甲状腺激以次蛋白质 YY（PYY）很强很强的抑制血清以次的震荡，意味著为治疗心血管结氘病和 2 改型麦芽乳癌提供另外的途径。也就是说，由胃ε细胞会腺体的骨骼肌细胞，都能可不进饥饿。

因此，拮抗骨骼肌细胞的依赖性意味著视为降很低体重的相应战略。其他胃肠甲状腺激以次，如胃泌以次、麦芽糖原泌以次、胆囊松弛以次、血管活性肠蛋白质以及卵巢腺苷酸环化酶启动时蛋白质在表征含量下可以刺激麦芽糖原岛以次腺体。因此，理论上这些甲状腺激以次可以常用 2 改型麦芽乳癌的治疗。

不太意味著有科学研究说明，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量减少和体温缓解有关，意味著是通过介导排泄内腺体 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 体现依赖性。因此，这些蛋白质也意味著视为通过减少 GLP-1 的腺体大幅提高治疗目的的潜在靶点。最终，愈来愈多的证据说明排泄菌群的转变都能影响麦芽糖原岛感性和代谢。因此，调节排泄细菌的组成也意味著视为下一代 2 改型麦芽乳癌的治疗战略。

从瘦身外科手术治疗经验里面找到的药物治疗战略

有大量 2 改型麦芽乳癌病变通过外科外科手术使麦芽乳癌缓解，因此，有药剂师提不止外科外科手术可以作为 2 改型麦芽乳癌病变甚至一些病态心血管结氘病病变的有利的治疗战略。但考虑到介入治疗围外科手术期的死亡部将风险、能吸收所致及其它出血，我们坚信在下一代 50 年瘦身外科手术将继续工业发展视为一种相当多应常用治疗大方式。然而，现有的瘦身外科手术都能指导直至的科学研究，即克隆术后体内的的甲状腺激以次变化情况的药物治疗战略。

到现有为止，科学研究中长期在于肠可不麦芽糖原以次 GIP 和 GLP-1。反思瘦身外科中风麦芽乳癌缓解的机制意味著有助于确定其它潜在的保守治疗战略的因以次。这些机制以外胃肠甲状腺激以次腺体的转变、胃排泄能吸收和胆汁酸腺体以及排泄菌群的变化。此外，排泄腺体的细胞会位点，如成上皮细胞会生长位点 19 和 21，意味著介导瘦身外科中风体温的缓解。常用药理学方式找到外科手术导致其它位点的变化意味著会必要性协助缓解体温和体重。

基于肠可不麦芽糖原以次治疗的确保安全问题

关于正向心动过速（仅 GLP-1 蛋白质-HT）的长期确保安全性，时有发生麦芽糖原腺炎、麦芽糖原腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在风险早引述。然而，在这特别数据最终仍标示出不止较差的风险收益比。

基于肠可不麦芽糖原以次治疗的下一代全身性

现有，基于肠可不麦芽糖原以次的治疗主要局限于 2 改型麦芽乳癌，但各种科学研究之前标示出不止这些药物在其它全身性特别有极为广阔的现状。基于肠可不麦芽糖原以次治疗下一代的一个可信全身性为麦芽糖耐量受损（IGT）或空腹体温受损（IFG）。早引述对于心血管结氘病和麦芽糖代谢受损的成年人，GLP-1 蛋白质-HT都能先为防麦芽乳癌的时有发生，治疗时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验性提醒 DPP-4 抑施打对麦芽糖代谢紊乱的群体有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 并没有称得上为真正的结氘病，因而也没有常规的药物治疗指征，这也是这类成年人药物治疗的主要阻碍。鉴于麦芽乳癌和 IFG/IGT 的判别略有客观，这种较绝对的形态学方式在下一代并不需要反思。

妊娠期麦芽乳癌病史的妇女、多囊卵巢囊肿妇女、其它 2 改型麦芽乳癌的高危成年人以及另一类结氘病 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠可不麦芽糖原以次治疗里面获益。

现有，心血管结氘病的时有发生和流行起来之前大幅提高了霍乱的总体。GLP-1 蛋白质-HT不太意味著在其余部分国家被批准常用治疗心血管结氘病，直至也有不够多这特别的应常用。GLP-1 蛋白质-HT现有的剂量和静脉注射液能否降很低体重将证明其为心血管结氘病的年老治疗方式。这种治疗的潜在效用（长期体重降很低、阻止麦芽乳癌和麦芽乳癌出血以外心血管结氘病事件）需在大改型诊断实验里面必要性验证。但结氘病早期的成年人表现不止的效用意味著并不在晚期组织起来损伤之前工业发展到随之而来时不止现。

不太意味著的一些科学研究说明，可以作为 1 改型麦芽乳癌病变麦芽糖原岛以次治疗的辅助治疗缓解病变体温支配。这种联合治疗在下一代 50 年前提都能继续常用还将取决于在其它特别前提略有改进，如免疫治疗或闭环麦芽糖原岛以次给药该系统。

基于肠可不麦芽糖原以次治疗的各种心血管结氘病结尾的科学研究现有正在来进行。如果这些科学研究结果标示出有心血管结氘病特别的获益，即使体温没有比起关联性，基于肠可不麦芽糖原以次的药物意味著在冠心病治疗里面应常用相当多。然而，到现有为止已完成的心血管结氘病结尾试验性仍未标示出不止 DPP-4 抑施打有比起的心脏保护措施依赖性，其余部分主因意味著是科学研究设计、治疗选项和试验性持续时间的局限性。长期治疗或 GLP-1 酰胺前提也表现如此今天还尚不明确。

最终，骨骼肌ACS病变下一代意味著视为基于肠可不麦芽糖原以次治疗的一个全身性。大量的科学研究声称，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他骨骼肌ACS结氘病的动物模改型里面组织起来学和功能得到缓解。不太意味著，也有引述帕金森病病变的记忆和运动障碍也略有缓解，从而提醒基于肠可不麦芽糖原以次疗法在这一领域的治疗潜力。

如何必要性大幅提高肠可不麦芽糖原以次领域更进一步的科学研究？

自 GLP-1 首次验证为麦芽糖原岛以次可不泌剂已从前 30 年。许多表征学的重新认识和治疗方式来自于一些基础科学研究。然而，有关 GLP-1 相当多的分子生物学震荡里面许多新问题将在下一代得到解答。下一代 50 年，我们希望看见不够多基于 GLP-1 及关的蛋白质特性的治疗方式，随着全身性的覆盖范围扩大而以后仅限于降麦芽糖治疗，根据病变的并不需要选项最佳的治疗方式。从前之前不止现了许多令人惊叹的结果，下一代一些意料之外的找到意味著不够加可不进该领域的必要性工业发展。

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编辑： 杨茜