Nature 系列专题：2018 哮喘领域关键进展年度回顾

眼疾科技领域关键性已成果本年简介为我们描绘出了在过去的 2018 年里面所获得的关键性已成果，在这些文章里面，该科技领域的主要专家描绘出了他们挑选的本本年 3-5 项关键性已成果，概述了它们的临床影响，以及对这两项和未来研究课题的影响。

该本年简介在线发表于止血科技领域权威学术刊可作 Nature Reviews Rheumatology（影响变异 IF：15.661）上，小编将带您驻足眼疾科技领域前沿已成果的精彩内容。

1-体重增加症的预防措施和化疗

2018 年，体重增加症头痛的化疗获得了重大已成果，出新现了一种在此之后由外科医生催生的请增加小鼠排泄的行政步骤，并有确实表明别嘌呤醇似乎比非布司他很强更多的心肌梗死安全性。

关键性已成果：

以外科医生为催生的护理可以有所改善体重增加症患儿的治果，而且很强运输已成本运输已成本 1

非布司他在体重增加症和心肌梗死病症患儿里面可不审慎用到 2

IL-1β抑止剂康纳单抗击可以预防措施体重增加症头痛而不改变小鼠排泄水平 3

体重增加症的行政建议

编号

录用意见

1

公共卫生职员需包括公共卫生方面个人信息，做好患儿教育工作

公共卫生职员用到眼疾学会小鼠排泄建议顺利进行达标化疗，进而包括有效的体重增加症行政

应对患儿对病症的看法，并向他们包括有关体重增加症的其本质、或许、关联、后果和化疗方案的个人信息

2

评量体重增加症的严重往往和胃癌

体重增加症的严重往往可以通过体重增加症石板的存有或影像学上的冲刷来评量

对高血压、高血压、慢性肾脏病症、心肌梗死病症、体重增加等共病可不顺利进行筛查和适当化疗

3

实体化小鼠排泄浓度的目标

一般患儿 6u2009mg/dl

体重增加症石板体重增加症、冲刷性体重增加症患儿 5 mg/dl

4

开始请降排泄化疗

根据存有的胃癌考虑请增加排泄化疗和起始化疗的静脉注射

用到别嘌呤醇作为一线化疗

非布司他化疗同时存有心肌梗死病症的患儿需审慎

确保患儿对似乎在开始请增加排泄化疗期间频频遭遇的体重增加症头痛有预防措施措施，有预防措施体重增加症头痛的行动计划

5

监测小鼠排泄和滴定排泄化疗以达到目标

每月监测小鼠排泄，直到达到目标

频频的随访患儿似乎有助于坚定化疗

确保请降排泄化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

以下内容：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核降解是 RA 潜在的靶向化疗捷径

长期以来细胞核降解一直是微生可作学的前沿，但在过去的十年里面，我们慢慢认识到细胞核微生可作总能量学在管控淋巴细胞核系统方面的普遍性。2018 年的选择性研究课题已经强调细胞核降解是类止血四肢炎的潜在化疗靶点。

如何通过一氧化氮来管控炎症的呢？右图我们来看类止血四肢炎 (RA) 里面细胞核降解管控基质和淋巴细胞核的炎症过程，如下图所示。己糖趋化因子 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异性 RA 四肢已成胚胎发育由此可知滑膜细胞核的侵袭性。通过琥珀酸肽 GPR91 能吸收的琥珀酸正向淋巴细胞核的腹腔聚合，通过低氧正向变异 1α(HIF1α) 管控腹腔上皮细胞生长变异 (VEGF) 聚合。单核巨噬细胞核里面灭活糖原化学微生可作合已成趋化因子 3β(GSK3β) 避免丝氨酸和氧化磷酸化增大，活性氧聚合增大，线粒体浓度梯度增大，线粒体方面膜的形已成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键性已成果：

已成胚胎发育由此可知滑膜细胞核微丝氨酸，表述大量己糖趋化因子 2 (hexokinase 2, HK2)，特异性其侵袭表现型；抑制 HK2 是一种在此之后化疗策略 1

通过琥珀酸肽 GPR91 摄取的琥珀酸正向淋巴细胞核的腹腔聚合表现型，通过低氧正向变异 1α特异性腹腔上皮细胞生长变异分泌，避免迁移、侵袭和腹腔萌发增大 2

在类止血性四肢炎和冠状动脉病症里面，糖原化学微生可作合已成趋化因子 3β捷径特异性依赖于内质网到线粒体转运钙，巨噬细胞核的降解娱乐活动增大 3

以下内容：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊选择性里面微微生可作第三组的起着

系统对性化脓性（SLE）是多循环系统对化脓性病症的彰显，它是由宿主防御捷径的过度活化和对最大体上的生命合第三组部分的免疫反应标识造已成。在 2018 年，小肠免疫反应和候选病原体的疾患扩张已成为 SLE 确诊选择性里面最前沿的关键性已成果。

关键性已成果：

在狼疮易感小鼠和系统对性化脓性 (SLE) 患儿亚这群人里面，病原体从小肠分散到脾脏，似乎驱动诱导方面遗传可作质的表述和自身抗击体的造已成 1

对胺基酸体 Ro60 的原始细菌共栖共同点可作顺利进行免疫反应叫停，可使易感个体造已成内分泌化脓性和病症方面的化脓性 2

与干燥囊肿患儿相似，SLE 患儿小肠菌种多由此可知性有限；相比之下，这四支患儿的口腔菌种合第三组有太大差异 3

右图是似乎造已成 SLE 确诊的致病微生可作选择性右图：在身体健康一些人里面，小肠屏障完好，由多种可作种合第三组的小肠菌种受制于动态抵消正常。遭遇明显的系统对性化脓性 (SLE) 似乎与小肠菌种多由此可知性有限和小肠屏障受损有关，从而避免许多不同的菌种方面的免疫反应疾患。细菌分散到隔水淋巴和脾脏可避免芳基糖类肽 (AhR) 系统对的触发、I 型诱导 (IFN) 方面遗传可作质的表述增大以及自身抗击体的造已成。更早小肠定植形已成 B 细胞核特，并且有助于微微生可作这群人可作种的抵消和对涉及化脓性确诊成因的人类自身抗击原的细菌直向共同点可作的敏感性。漏出于细菌直系共同点可作可以激起自身抗击体（例如胺基酸ACS Ro60）的造已成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

以下内容：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抑止剂来优化化疗

Wnt 接收器诱导捷径是目前用于骨质疏松症的化学合已成降解治疗法的目标。2018 年的研究课题揭示了更多关于小分子管控 Wnt 方面接收器诱导的个人信息，包括天然 Wnt 抑止选择性和在此之后化学合已成降解接收器通路，可以用来关键在于这两项化疗带给的挑战。

关键性已成果：

小分子 Wnt 抑止剂在骨里面的降至，这似乎是抗击硬化受体治疗法的化学合已成降解起着的平台期或许，也似乎是抗击 Dickkopf 方面受体 1 治疗法的有限功效的或许 1-2

Wnt1 接收器通路似乎是一种在此之后LDL肽方面受体 5 (LRP5) 单独的化学合已成降解捷径 3

以前认为管状硫酸醇-1-磷酸酯是偶联变异，现在似乎是抗击能吸收化疗的靶点 4

针对经典 Wnt 接收器诱导的治疗法带给的挑战有很多：针对LDL肽方面受体 5 (LRP5) 特异性的 Wnt 接收器转导 (Wnt/LRP5 接收器转导) 的抗击硬化剂化疗的初始静脉注射虽然是化学合已成降解的，短时间激起天然 Wnt 抑止剂的降至，并在后续相同静脉注射的化疗里面被扫描。随着时间的不长，这种降至抑止了化疗的化学合已成降解起着，避免「化疗平台」。2018 年相符了包含 Wnt 接收器转导和管状硫酸醇-1-磷酸酯接收器捷径在内的化学合已成（或半化学合已成）接收器捷径。这些捷径是否受到天然 Wnt 抑止剂降至的限制尚不清楚。攻克 Wnt 抑止剂降至的其他步骤是抑制多种抑止剂或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

以下内容：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-游离 JAK 抑止剂时代的到来

Janus 趋化因子（JAK）抑止剂（jakinibs）通过大量细胞核变异靶向下游接收器诱导，可有效化疗化脓性性病症和止血性病症。现在已经研发出新在此之后 JAK 抑止剂，可以游离抑止个体 JAK 细胞核捷径，拥有更窄细胞核变异谱，但这些抑止剂与除此以外用药相比如何？

关键性已成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 游离抑止剂，在银屑病四肢炎的化疗里面显著，且没有难以置信的安全性问题 1

非甾体类非甾体不能接受的强直性脊柱炎患儿改用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明游离 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的有效性 3-4

以下内容：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇